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氟尿嘧啶
抗代謝藥的一種
氟尿嘧啶，又名5-氟尿嘧啶，化學(xué)式為C4H3FN2O2，是一種嘧啶類似物，屬于抗代謝藥的一種，主要用于治療腫瘤。
2017年10月27日，世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)公布的致癌物清單初步整理參考，氟尿嘧啶在3類致癌物清單中。
基本信息
| 中文名 | 氟尿嘧啶 |
| 外觀 | 白色至幾乎白色結(jié)晶粉末 |
| 別名 | 5-氟尿嘧啶、2,4-二羥基-5-氟嘧啶 |
| 藥劑類型 | 白色或類白色的結(jié)晶或結(jié)晶性粉末 |
| 適應(yīng)癥 | 消化道癌及其他實(shí)體瘤 |
展開(kāi)
物化性質(zhì)
生理生化
藥物分析
方法名稱：氟尿嘧啶的測(cè)定—分光光度法
應(yīng)用范圍：本方法采用分光光度法測(cè)定氟尿嘧啶的含量。
本方法適用于氟尿嘧啶。
方法原理：取本品適量，加0.1mol/L鹽酸溶液制成每1mL中約含10μg的溶液，照紫外-可見(jiàn)分光光度法，在265nm波長(zhǎng)處，測(cè)定吸光度，按C4H3FN2O2的吸收系數(shù)為552計(jì)算，即得。
試劑：0.1mol/L鹽酸溶液
儀器設(shè)備：可見(jiàn)分光光度計(jì)
試樣制備：供試品溶液的制備：精密稱取本品適量，加0.1mol/L鹽酸溶液制成每1mL中約含10μg的溶液，作為供試品溶液。
注：“精密稱取”系指稱取重量應(yīng)準(zhǔn)確至所稱取重量的千分之一?！熬芰咳 毕抵噶咳◇w積的準(zhǔn)確度應(yīng)符合國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)該體積移液管的精度要求。
操作步驟：供試品的測(cè)定
精密量取上述供試品溶液，照紫外-可見(jiàn)分光光度法，在265nm波長(zhǎng)處，依法測(cè)定吸光度，按C4H3FN2O2的吸收系數(shù)（E1 m）為552計(jì)算，即得。
藥理作用
由于5-FU是第一個(gè)根據(jù)一定設(shè)想而合成的抗代謝藥并在臨床上是應(yīng)用最廣的抗嘧啶類藥物，對(duì)消化道癌及其他實(shí)體瘤有良好療效，在腫瘤內(nèi)科治療中占有重要地位。本品需經(jīng)過(guò)酶轉(zhuǎn)化為5-氟脫氧尿嘧啶核苷酸而具有抗腫瘤活性。5-FU通過(guò)抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶而抑制DNA的合成。此酶的作用可能把甲酰四氫葉酸的一碳單位轉(zhuǎn)移給脫氧尿嘧啶核苷-磷酸合成胸腺嘧啶核苷一酸。5-FU對(duì)RNA的合成也有一定抑制作用。5-FU可以靜脈及腔內(nèi)注射。5-氟尿嘧啶對(duì)膀胱癌病人以恒定速率連續(xù)滴的本劑后發(fā)現(xiàn)，用藥濃度最低在10時(shí)，而在22時(shí)～3時(shí)之間用藥濃度最高。在不用恒速滴的時(shí)，將流速峰值定在凌晨4時(shí)，則允許極大地提高劑量而毒性極低，療效因之增強(qiáng)。本品必須在體內(nèi)經(jīng)核糖基化和磷?；壬镛D(zhuǎn)化作用后，才具有細(xì)胞毒性。5-FU可經(jīng)不同途徑生成F-dUMP和FUMP。前者可與胸苷酸合成酶的活性中心共價(jià)結(jié)合，抑制此酶的活性，使脫氧核苷酸缺乏，DNA合成障礙。此外，5-FU的代謝物也可以偽代謝物形式慘入到RNA和DNA中，影響細(xì)胞功能，產(chǎn)生細(xì)胞毒性。5-FU是一種不典型的細(xì)胞周期特異性藥，它除了主要作用于S期外，對(duì)其他期的細(xì)胞亦有作用。
作用與用途
副作用
動(dòng)力學(xué)
本品口服吸收不完全且難以預(yù)測(cè)，故注射給藥，靜注后迅速分布到全身各組織：腦脊液和腫瘤組織中。如上所述，5-FU在體內(nèi)才轉(zhuǎn)化成活性核苷酸代謝產(chǎn)物而起作用。代謝降解可在許多組織中進(jìn)行，尤其是在肝臟。5-FU在肝、腸粘膜和其他組織內(nèi)的二氫嘧啶還原酶的作用下，嘧啶環(huán)被還原為5-氟-5，6-二氫尿嘧啶而失活。如若因遺傳而缺乏此酶，則對(duì)該藥的敏感性大大增加，極少數(shù)人可因缺乏此酶而對(duì)常用劑量的5-FU表現(xiàn)出很強(qiáng)的藥物毒性。5-FU最終的代謝產(chǎn)物為α-氟-β-丙氨酸?？焖凫o注5-FU血漿濃度可達(dá)0.1～0.3。
5-FU對(duì)多種腫瘤如消化道腫瘤、乳腺癌、卵巢癌、絨毛膜上皮癌、子宮頸癌、肝癌、膀胱癌、皮膚癌（局部涂抹）外陰白斑（局部涂抹）等均有一定療效。單獨(dú)或與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用于乳腺癌和胃腸道腫瘤手術(shù)輔助治療，也用于一些非手術(shù)惡性腫瘤的姑息治療，尤其是那些胃腸道、乳腺、頭頸部、肝、泌尿系統(tǒng)和胰腺的惡性腫瘤。以往經(jīng)驗(yàn)表明5-FU對(duì)轉(zhuǎn)移性乳腺癌和胃腸道肉瘤部分反應(yīng)率為10%～30%。5-FU與某些其他藥物聯(lián)合應(yīng)用?？色@較高的反應(yīng)率、存活率。如合用環(huán)磷酰胺和MTX（乳腺癌）、順鉑（卵巢和頭頸部癌）、醛氫葉酸（結(jié)直腸癌）雖可提高5-UF活性，但也增加其毒性。5-FU聯(lián)合應(yīng)用左旋咪唑（免疫興奮、副作用弱）治療結(jié)直腸癌可降低疾病的復(fù)發(fā)率，提高術(shù)后存活率。5-FU局部外敷治療皮膚基底細(xì)胞癌有效，對(duì)嚴(yán)重的難治性牛皮癬亦有效。
用法用量
①靜脈注射，1次0.25-0.5g，1日或隔日1次,一療程總量5～10g。
②靜脈滴注，1次0.25～0.75g，1日1次或隔日1次，一療程總量8-10g。治療絨毛膜上皮癌時(shí)可將劑量加大到每日25～30mg/kg，溶于5%葡萄糖液500～1000mL中點(diǎn)滴6～8小時(shí)，每10天為1療程。
對(duì)造血功能和營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)良好的病人，推薦劑量為靜注每日12mg/kg，每日最大劑量為800mg。注射4d后，如未發(fā)現(xiàn)毒性，接著改為6mg/kg劑量，隔日1次，共用4次。
間歇4周再開(kāi)始下一療程；并根據(jù)療效及耐受情況調(diào)整劑量。
靜脈輸注：每日15～30mg/kg，在6～8h內(nèi)緩慢滴注完畢，連用10d為一療程。
口服，150～300mg/d，分次服用?？偭?0～15g為一療程。
不良反應(yīng)
1.骨髓抑制：主要為白細(xì)胞減少、血小板下降。
2.食欲不振、惡心、嘔吐、口腔炎、胃炎、腹痛及腹瀉等胃腸道反應(yīng)。
3.注射局部有疼痛、靜脈炎或動(dòng)脈內(nèi)膜炎。
4.其他：常有脫發(fā)、紅斑性皮炎、皮膚色素沉著手足綜合征及暫時(shí)性小腦運(yùn)動(dòng)失調(diào)，偶有影響心臟功能。
注意事項(xiàng)
用藥期間應(yīng)嚴(yán)格檢查血象。避光置陰暗處保存，溫度不應(yīng)低于10℃，亦不宜超過(guò)35℃。治療期涂藥范圍有炎癥，停藥后炎癥消退。本品可引起嚴(yán)重的皮膚刺激，尤其在日光下。該藥還可經(jīng)皮損內(nèi)注射給藥用于角化棘皮病、疣和汗孔角化病。其主要副作用為注射期間有的燒感，繼之有局部紅斑、水腫甚至潰瘍。
除醛氫葉酸外，許多藥物可與5-FU聯(lián)合應(yīng)用以增強(qiáng)細(xì)胞毒性，臨床上最感興趣的與5-FU聯(lián)合應(yīng)用的藥物有：
（1）MTX：通過(guò)抑制瞟呤代謝和增加細(xì)胞池PRPP，MTX可增強(qiáng)5-FU合成代謝，增加RNA中的摻入，增加5-FU的活化。因此，當(dāng)MTX用在5-FU前，可增加5-FU活性。
（3）醛氫葉酸：增強(qiáng)對(duì)胸苷合成酶的抑制。
（4）順鉑：增強(qiáng)DNA鏈斷裂，繼發(fā)配對(duì)減少，增強(qiáng)對(duì)胸苷合成酶的抑制。
用藥禁忌
藥物相互作用
本品與甲酰四氫葉酸或順鉑合用，其抗腫瘤療效明顯提高。本品與甲氨蝶呤亦存在相互作用。氟尿嘧啶用藥在先，甲氨蝶呤用藥在后則產(chǎn)生抵抗；反之，先用甲氨蝶呤，4小時(shí)～6小時(shí)后再用氟尿嘧啶則產(chǎn)生抗腫瘤協(xié)同作用。
成分檢測(cè)
（1）氯化物：取本品1.0g，加水100mL，加熱使溶解，放冷濾過(guò)；分取濾液25mL，依法檢查，與標(biāo)準(zhǔn)氯化鈉溶液3.5mL制成的對(duì)照液比較，不得更濃（0.014%）。
（3）氟：取本品約15mg，精密稱定，照氟檢查法測(cè)定，含氟量應(yīng)為13.1～14.6%。
（4）干燥失重：取本品，在105℃干燥至恒重，減失重量不得過(guò)0.5%。
（5）重金屬：取本品0.50g，依法檢查，含重金屬不得過(guò)百萬(wàn)分之二十。
鑒別
制備方法
（1）縮合，環(huán)合將甲醇鈉甲醇溶液投入干燥的不銹鋼反應(yīng)鍋內(nèi)，攪拌下減壓濃縮至甲醇鈉成白色粉末，冷卻至50℃，加入甲苯，再冷至10℃以下，滴加甲酸乙酯。加完后仍保持10℃以下滴加氟乙酸乙酯。加畢，在30℃左右攪拌反應(yīng)8小時(shí)。靜置，得淡黃色稠厚的混合物。在縮合物中加入甲醇和甲基異尿素硫酸鹽，攪拌加熱至66-70℃回流反應(yīng)6h。常壓回收甲醇至反應(yīng)物呈現(xiàn)稀糊狀時(shí)，再減壓蒸至粘稠狀為止。加水加熱溶解，加入活性炭。過(guò)濾，濾液用濃鹽酸酸化至pH3-4，析出結(jié)晶，冷卻過(guò)濾，用冷水洗滌濾餅，以沸水調(diào)漿浸泡過(guò)認(rèn)，過(guò)濾，冷水洗滌，干燥，得5-氟-4-羥基-2-四氧基嘧啶（C5H5FN2O2）。
質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)
中國(guó)藥典2000年版
含量（C4H3FN2O2）/%：97.0～103.0
氯化物/%：≤0.014
硫酸鹽/%：≤0.02
氟/%：13.1～14.6
干燥失重/%：≤0.5
重金屬：≤百萬(wàn)分之二十
軟膏質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)
中國(guó)藥典2000年版
指標(biāo)名稱：指標(biāo)
含量（C4H3FN2O2）/%：為標(biāo)示量的90.0～110.0
其他：符合膏劑有關(guān)規(guī)定
注射液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)
中國(guó)藥典2000年版指標(biāo)名稱：指標(biāo)
含量（C4H3FN2O2）/%：為標(biāo)示量的93.0～107.0
pH值：8.4～9.2
其他：符合注射劑有關(guān)規(guī)定
乳劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)
上海市藥品標(biāo)準(zhǔn)1993年版
指標(biāo)名稱：指標(biāo)
含量（C4H3FN2O2）/%：為標(biāo)示量的90.0～110.0
pH值：8.0～9.5
粒度/μm：≤2
脂肪/%（g/mL）：19.5～22.5
其他質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)
復(fù)方氟尿嘧啶干糖漿為含本品、鯊肝醇的淡黃色顆粒。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)如下。
指標(biāo)名稱：指標(biāo)
含量/%（C4H3FN2O2）：5
鯊肝醇/%：1
另有復(fù)方氟尿嘧啶多相脂質(zhì)體。
制劑
注射劑：每支125mg（5mL）；250mg（10mL），15～30℃處儲(chǔ)存，避免冷凍。如有沉淀形成，可在60℃溫?zé)?，使重新溶解?/span>
片劑：50mg。復(fù)方氟尿嘧啶片：每片含氟尿嘧啶50mg、環(huán)磷酰胺5mg、奮乃靜0.2mg、白芨粉40mg、鯊肝醇12mg、海嫖蛸粉40mg，1～2片/次。6次/d。
軟膏：0.5%；2.5%。
物質(zhì)毒性
文獻(xiàn)、期刊報(bào)道的毒性作用試驗(yàn)數(shù)據(jù) | |||||
編號(hào) | 毒性類型 | 測(cè)試方法 | 測(cè)試對(duì)象 | 使用劑量 | 毒性作用 |
1 | 急性毒性 | 口服 | 人類 | 450mg/kg/30D | 1.胃腸道毒性——其他變化 3.致癌性——有抗腫瘤、抗癌活性 |
2 | 急性毒性 | 靜脈注射 | 人類 | 6mg/kg/3D | 2.心臟毒性——其他變化 |
3 | 急性毒性 | 靜脈注射 | 成年女性 | 150mg/kg/17W-I | 1.血液毒性——溶血但不一定貧血 |
4 | 急性毒性 | 靜脈注射 | 成年男性 | 39mg/kg/1D-I | 1.心臟毒性——冠狀動(dòng)脈發(fā)生變化 |
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參考資料
[1]
國(guó)家藥典委員會(huì)編 . 中華人民共和國(guó)藥典 : 化學(xué)工業(yè)出版社 ，2005-0 . 395 .
[2]
王鏡巖 朱圣庚 徐長(zhǎng)法 . 生物化學(xué)（第三版 上冊(cè)） : 北京：高等教育出版社 ，2002-6
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