小編整理: 胰島素是一種由胰腺β細(xì)胞分泌的激素,它可以
幫助 身體調(diào)節(jié)血糖水平。當(dāng)血糖水平升高時,胰島素分泌增加,促使細(xì)胞攝取并利用葡萄糖,從而降低血糖水平。胰島素是治療糖尿病的主要藥物之一,尤其是對于I型糖尿病患者。
按照來源不同,胰島素主要分為動物胰島素、人胰島素和胰島素類似物。動物胰島素包括豬胰島素和牛胰島素等。人胰島素則是通過基因工程技術(shù)生產(chǎn)的一種胰島素類似物。這些不同類型的胰島素在結(jié)構(gòu)和功能上略有差異,但在治療糖尿病方面作用相似。
胰島素通常采用注射方式給藥,可以用于皮下注射或靜脈注射。對于I型糖尿病患者,通常需要每日注射胰島素以維持生命。對于2型糖尿病患者,在應(yīng)激情況(如嚴(yán)重感染、外傷、大手術(shù)等)或伴有心腦血管并發(fā)癥時,也需要使用胰島素治療。
需要注意的是,使用胰島素治療糖尿病時需要嚴(yán)格控制飲食和運(yùn)動,并根據(jù)個體情況調(diào)整藥物劑量。長期使用胰島素可能會產(chǎn)生一些副作用,如低血糖反應(yīng)、過敏反應(yīng)、脂肪萎縮等,需要在醫(yī)生的指導(dǎo)下使用并注意觀察不良反應(yīng)。
胰島素 胰島素(英文:Insulin),按照來源不同,胰島素可分為動物胰島素、人胰島素,以及胰島素類似物,且動物胰島素不止有豬胰島素還有牛胰島素 。胰島素由A、B鏈共51個氨基酸殘基組成 。該藥是一種降血糖的藥物,通常用于治療I型糖尿病, 2型糖尿病 患者中,有嚴(yán)重感染、外傷、大手術(shù)等應(yīng)激情況,以及伴有心腦血管并發(fā)癥、腎臟或視網(wǎng)膜病變等,糖尿病患者出現(xiàn)酮癥酸中毒和高血糖非酮癥性高滲性昏迷 。長病程的2型糖尿病患者,血漿內(nèi)胰島素水平低下,經(jīng)控制飲食、適度鍛煉和口服降糖藥治療,療效不佳者,或2型糖尿病患者因過敏反應(yīng)、妊娠、哺乳等不能口服降糖藥時 等。 基本信息
1型糖尿病、2型糖尿病有嚴(yán)重應(yīng)激情況、糖尿病酮癥酸中毒、妊娠糖尿病等。
分類 按起效快慢和維持作用時間,胰島素制劑可分為三類:
醫(yī)學(xué)用途
適應(yīng)證 某些繼發(fā)性糖尿病,如壞死性 胰腺炎 后、全胰腺切除術(shù)后。 2型糖尿病 在下列情況下應(yīng)考慮胰島素治療:①在診斷糖尿病時有重度高血糖,代謝紊亂表現(xiàn)明顯。②經(jīng)嚴(yán)格飲食控制、各種口服藥充分治療(包括聯(lián)合用藥),未能有效控制高血糖,或在某一時期雖然有效,但隨著時間推移,口服藥療效逐漸減弱或消失。③因各種原因無法長期口服藥物治療(過敏反應(yīng)、嚴(yán)重不良反應(yīng)等)。
用法用量 皮下注射:一般一日3次,于餐前15~30分鐘注射,主要控制餐后高血糖。根據(jù)病情、血糖及尿糖水平,由小劑量開始,視血糖變化每3~4天調(diào)節(jié)劑量一次,達(dá)到滿意控制后維持治療。1型糖尿病患者通常每日胰島素需要量為按體重0.5U~10U,根據(jù)血糖檢測結(jié)果調(diào)整。 2型糖尿病 患者每日需要總量變化較大,在無急性并發(fā)癥情況下,敏感者每日僅需5~10U,一般約為20U;肥胖、對胰島素敏感性較差者需要量可明顯增加 。在急性并發(fā)癥(感染、創(chuàng)傷、手術(shù)等)情況下,對1型及2型糖尿病患者,應(yīng)每4~6小時注射一次,總之,胰島素劑量根據(jù)病情變化及血糖檢測結(jié)果進(jìn)行調(diào)整。皮下注射青春期前兒童一日0.7~1.01U/kg,癥狀得到部分緩解期間可使用更低劑量。 靜脈注射:主要用于搶救 糖尿病酮癥酸中毒 和高血糖高滲性昏迷的患者,成人劑量可按每小時4~6U。多采用持續(xù)靜脈滴注,可根據(jù)病情加用首次負(fù)荷量(又稱“點(diǎn)火劑量”),靜脈注射普通胰島素10~20U,然后按上述速率將胰島素加在液體中靜脈輸注。當(dāng)血糖下降 至13.9mmol/L(250mg/100ml)左右時,改為皮下注射,逐漸恢復(fù)平時的胰島素治療方案 。此外,若患者不能進(jìn)食或因治療需要靜脈輸注葡萄糖液體時,應(yīng)同時補(bǔ)充適量胰島素。
制劑與規(guī)格 胰島素注射液:10ml:400U。
藥理機(jī)制 胰島素經(jīng)皮下注射或靜脈注射進(jìn)入血液循環(huán),到達(dá)相應(yīng)的骨骼肌細(xì)胞、脂肪組織細(xì)胞之后,會與細(xì)胞上的胰島素受體相結(jié)合,被酪氨酸肌酶活化,受體也會被磷酸化,激活 葡萄糖 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,血液中的葡萄糖就會進(jìn)入到細(xì)胞內(nèi),使血液中葡萄糖濃度降低,血糖水平降低 。除此之外,在肝內(nèi)胰島素可以抑制肝糖原分解,來起到降血糖的作用,還可以抑制脂肪分解和蛋白質(zhì)水解,同時增強(qiáng)蛋白質(zhì)的合成也可以有效控制血糖 。另外,胰島素還可以抑制肝 糖原 分解、促進(jìn)糖原合成,抑制肝 葡萄糖 輸出;促進(jìn)蛋白質(zhì)和脂肪合成,總的效應(yīng)是降低血糖,并有抑制酮體生成作用。此外,與生長激素有協(xié)同作用,促進(jìn)生長,促進(jìn)鉀向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移,并有水、鈉潴留作用。
藥代動力學(xué) 由于胰島素容易被胃腸道消化酶破壞,所以不能口服給藥,只能注射給藥。胰島素注射進(jìn)入人體后主要在肝腎中代謝,少量由尿液排出到體外。
風(fēng)險(xiǎn)與禁忌
不良反應(yīng) 低血糖反應(yīng):如果注射胰島素的劑量高于患者對胰島素的需求量,就可能會引起低血糖反應(yīng)。低血糖是胰島素治療最常見的不良反應(yīng)。
水腫:一些患者在胰島素治療初期可因鈉潴留作用而發(fā)生輕度水腫,可自行緩解而無需停藥。
視物模糊:糖尿病患者血糖升高會引起全身小血管的改變,眼部小血管也會出現(xiàn)變化,注射胰島素后血糖控制明顯改變時,晶體腫脹及折射系數(shù)暫時性改變,眼屈光失調(diào),常于數(shù)周內(nèi)自然恢復(fù)。
胰島素抵抗:人體多次接受胰島素注射液約1個月后,其血循環(huán)中可出現(xiàn)抗胰島素抗體 。如果單日劑量超過200單位以上就會出現(xiàn)胰島素抵抗,主要表現(xiàn)為機(jī)體對胰島素的敏感性降低。
內(nèi)分泌系統(tǒng): 低血鉀癥 ,長期使用胰島素會增加Na+-K+-ATP酶的活性促進(jìn)鉀轉(zhuǎn)移到骨骼細(xì)胞和肝細(xì)胞之中,使細(xì)胞外液鉀離子降低,造成 低鉀血癥 的形成。 代謝及營養(yǎng)異常:如果沒有控制胰島素劑量或每日胰島素超出使用次數(shù)會出現(xiàn)低血糖或嚴(yán)重低血糖癥狀,嚴(yán)重者甚至?xí)?dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)損害,具體表現(xiàn)有出汗、心悸、乏力,嚴(yán)重者出現(xiàn)意識障礙, 共濟(jì)失調(diào) 、心動過速甚至 昏迷 。
藥物過量 糖尿病患者,如果大劑量或沒有按要求進(jìn)食,可能會導(dǎo)致血糖過低甚至出現(xiàn)低血糖昏迷,如出現(xiàn)這種情況可以皮下或靜脈注射胰高血糖素,口服葡萄糖或含糖較高的食物,注射胰高血糖素?zé)o效者,需靜脈注射葡萄糖。
藥物相互作用 與能升高血糖的化合物合用需調(diào)整胰島素的劑量,如糖皮質(zhì)類固醇、促腎上腺皮質(zhì)激素、胰高血糖素、雌激素、口服避孕藥、腎上腺素、噻嗪類利尿藥、苯妥英鈉等。
口服降糖藥與胰島素合用時會使血糖水平降低較多,產(chǎn)生協(xié)同作用,容易引起低血糖,如單胺氧化酶抑制藥也可增強(qiáng)胰島素的降血糖作用。
胰島素進(jìn)入人體后有30%會與血漿蛋白結(jié)合,抗凝血藥、水楊酸類藥物、磺胺類藥、抗腫瘤藥甲氨蝶呤等會與胰島素競爭和血漿蛋白結(jié)合,使血液中游離的胰島素增多,除此之外,非甾體抗炎藥還會增強(qiáng)胰島素的降血糖作用。
β受體阻斷劑會抑制腎上腺素升高血糖,與胰島素合用會增加低血糖的風(fēng)險(xiǎn),可引起嚴(yán)重、持久的低血糖。
中等量或大量酒精會增強(qiáng)胰島素的降糖作用,可能會引起持續(xù)、嚴(yán)重的低血糖癥狀,在空腹或肝糖原貯備較少的情況下更易發(fā)生。
氯喹、奎尼丁等藥物會延緩胰島素在體內(nèi)的代謝,這些藥與胰島素合用增強(qiáng)其降糖作用,最終出現(xiàn)低血糖。
鈣通道阻滯劑、可樂定、二氯嗪、肝素、尼古丁、嗎啡等藥物能改變糖代謝途徑,使血糖水平升高,與胰島素合用會降低其降糖效果。
奧曲肽可以使胃腸道蠕動減慢,食物吸收延遲,與胰島素合用可能會出現(xiàn)低血糖。
鈣通道阻滯藥、可樂定、達(dá)那唑、生長激素、肝素、H2受體拮抗藥、大麻、嗎啡、尼古丁、磺吡酮等可影響糖代謝,使血糖升高,如合用這些藥物,胰島素需要量可能適當(dāng)加大。
血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、溴隱亭、氯貝特、酮康唑、鋰制劑、甲苯咪唑、茶堿等可通過不同方式直接或間接影響而降低血糖,若與這些藥物合用,胰島素宜適當(dāng)減量。
吸煙會釋放兒茶酚胺,會抑制胰島素的降糖作用。
特殊人群用藥
注意事項(xiàng) 糖尿病是慢性病,需長期治療。長期的隨訪中應(yīng)注意監(jiān)測一些項(xiàng)目,一方 面是為了血糖控制及達(dá)標(biāo),定期在各時點(diǎn)測血糖(如三餐前、餐后及睡前)和測定血糖化血紅蛋白,幫助制定 適當(dāng)?shù)囊葝u素治療方案(單獨(dú)或聯(lián)合,劑量調(diào)整等);另一方面是為了盡早發(fā)現(xiàn)各種慢性并發(fā)癥、伴發(fā)病或相關(guān)疾病,以便采取相應(yīng)的對策。例如每次訪視應(yīng)包括體重、體重指數(shù)、血壓、尼龍絲試驗(yàn)、足背動脈搏動等;有些則視病情定期檢測,例如視力、眼底檢查,血脂譜、肝腎功能、尿常規(guī)、尿白蛋白排泄率、心電圖、神經(jīng)傳導(dǎo)速度等,以便早期發(fā)現(xiàn)微血管病變,大血管病變或神經(jīng)病變等。 不同患者或同一患者的不同病期,其胰島素敏感性不同,即使血糖值相近,其胰島素需要量也不同。治療中應(yīng)注意個體化,按病情需要檢測血糖,隨時調(diào)整胰島素用量。下列情況供參考:不同年齡時胰島素敏感性也不一致,青春期前的兒童對胰島素敏感性高,易發(fā)生低血糖,宜適當(dāng)減少胰島素劑量;當(dāng)進(jìn)入青春期,其需要量稍增,在青春期后又降低。
下列情況其胰島素需要量可能會增加:①高熱。②甲狀腺功能亢進(jìn)癥。③肢端肥大癥。④庫欣綜合征。⑤糖尿病酮癥酸中毒。⑥嚴(yán)重感染、外傷、大手術(shù)。⑦較大的應(yīng)激情況,如急性心肌梗死、腦卒中。⑧同時應(yīng)用拮抗胰島素的藥物。
下列情況其胰島素需要量可能會減少:①嚴(yán)重肝功能受損。②在腎功能受損時,由于胰島素在腎臟的代謝和排泄減少,其需要量可減少。但在尿毒癥時,由于出現(xiàn)胰島素抵抗,其需要量也隨之變化,應(yīng)密切監(jiān)測血糖,調(diào)整用量。③腺垂體功能減退癥、腎上腺皮質(zhì)功能減退癥、甲狀腺功能減退癥。④其他,如腹瀉、胃癱、腸梗阻,嘔吐及其他引起食物吸收延遲的因素等,胰島素應(yīng)酌情減量。
耐藥性 人體多次接受胰島素注射液約1個月后,其血循環(huán)中可出現(xiàn)抗胰島素抗體 。如果單日劑量超過200單位以上就會出現(xiàn)胰島素抵抗,主要表現(xiàn)為機(jī)體對胰島素的敏感性降低,出現(xiàn)耐藥性。
歷史 1922年12月,Lilly(禮來)公司的Walden(瓦爾登)發(fā)明了等電點(diǎn)沉淀法,使得胰島素制備的純度大大提升,穩(wěn)定性提高10~100倍。
1935年,多倫多大學(xué)的Connaught(康諾特)實(shí)驗(yàn)室的Scott(斯科特)和Fisher(費(fèi)希爾)發(fā)現(xiàn)了在胰島素溶液中加入微量鋅可以使胰島素的降糖效果減弱,但是降糖作用持續(xù)時間延長。
1936年,丹麥人Hagedron(哈德貢)等人發(fā)現(xiàn)在胰島素制劑中加入魚精蛋白可以延長作用時間,于是出現(xiàn)了魚精蛋白胰島素 。該胰島素為第一個中效胰島素。
1936年,Scott和Fisher發(fā)現(xiàn),加入魚精蛋白后的胰島素再加入鋅可進(jìn)一步延長胰島素的作用時間,最終制成了魚精蛋白鋅胰島素(PZI)。該胰島素為第一個長效胰島素。該胰島素也成為了20世紀(jì)50年代使用最廣泛的基礎(chǔ)胰島素。
1946年中性魚精蛋白(NPH)胰島素問世,于1950年上市,為中效胰島素,比較穩(wěn)定。并逐漸取代PZI成為最常用的基礎(chǔ)胰島素。
1946年,諾德公司的預(yù)混精蛋白胰島素系列產(chǎn)品被開發(fā)出來,并在1950年美國獲批上市。
20世紀(jì)50年代,不含魚精蛋白的慢胰島素和超慢胰島素問世,慢胰島素為中效胰島素,超慢胰島素為長效胰島素,這兩種胰島素廣泛應(yīng)用于臨床,但是目前僅用于獸醫(yī)領(lǐng)域。
1966年7月15日,世界頂級期刊《Science》上發(fā)表了一篇小短文:《紅色中國的全人工合成胰島素》,記載了中國首次人工合成結(jié)晶牛胰島素的事情。
20世紀(jì)80年代后,NPH逐漸可以與短效的正規(guī)胰島素混合,形成不同比例的預(yù)混胰島素,但是這種胰島素依舊不夠理想,于是德谷胰島素問世,優(yōu)于預(yù)混胰島素。
1975年,化學(xué)合成的人胰島素成功用于臨床,但是其成本過高難以廣泛應(yīng)用。
1982年,禮來公司的重組人胰島素Humulin上市,但是仍有缺點(diǎn)。
20世紀(jì)80年代后期,人們開始用基因工程技術(shù)改造胰島素,開發(fā)快速作用以及作用時間持續(xù)很長的胰島素類似物。
1996年,賴脯胰島素在歐洲和美國上市,這種胰島素是一種速效胰島素類似物。
2000年,速效門冬胰島素上市,第一個長效胰島素類似物——甘精胰島素上市。
2004年,地特胰島素在歐盟上市。
2016年,超長效的德谷胰島素在美國上市。
諾貝爾獎 20世紀(jì)50年代中期,弗雷德里克·桑格終于發(fā)現(xiàn)了胰島素的結(jié)構(gòu),它是由51個氨基酸組成的一種蛋白質(zhì)分子,由于這一發(fā)現(xiàn),他于1958年獲得了諾貝爾獎。
使用情況 1921年,Banting等人發(fā)現(xiàn)了胰島素,結(jié)束了糖尿病無藥可治的局面,拉開了現(xiàn)代糖尿病藥物治療的序幕,但是胰島素純度較低,不良反應(yīng)較多,作用持續(xù)時間比較短,而且性質(zhì)不穩(wěn)定,后來Lilly公司的Walden發(fā)明了等電點(diǎn)沉淀法,使得胰島素制備的純度大大提升,穩(wěn)定性提高10~100倍 。正規(guī)胰島素注射液多用于臨床,用來治療1型、2型糖尿病、糖尿病酮癥酸中毒等 。根據(jù)2019年 IDF(國際糖尿病聯(lián)盟)發(fā)布的第九版全球糖尿病地圖顯示,中國僅有2%左右的病人使用胰島素類藥物控制血糖,隨著科技的進(jìn)步,糖尿病領(lǐng)域出現(xiàn)了更多創(chuàng)新治療手段,如SGLT-2抑制劑,GLP-1受體激動劑等藥物,根據(jù)不同患者的身體條件提供個性化的治療方案。但是時至今日,胰島素仍是糖尿病治療的基石。
化學(xué)信息 胰島素為白色或類白色的結(jié)晶性粉末:在水和乙醇中幾乎不溶,在無機(jī)酸或氫氧化鈉溶液中易 溶。分子式為C 256 H 381 N 65 O 76 S 6 ,分子量為5778,每一單位相當(dāng)于胰島素0.0345mg。該物質(zhì)由51個氨基酸殘基組成,是一種蛋白質(zhì) 。胰島素可以從檢疫合格的豬或牛的冰凍胰臟中提取,為動物來源。
專利 1923年3月,諾德實(shí)驗(yàn)室從牛胰腺中首次提取到少量胰島素,很快制成了斯堪的納維亞半島的首支胰島素產(chǎn)品。Leo制藥作為出資人,要求首款產(chǎn)品要體現(xiàn)Leo的價值。所以諾德實(shí)驗(yàn)室給第一款胰島素起了頗為時髦的名字:Leo胰島素。
1924年春天,佩德森兄弟成功地生產(chǎn)了一種穩(wěn)定的液體胰島素產(chǎn)品,他們稱之為Novo胰島素。同時,拉爾德·佩德森還設(shè)計(jì)了一種特殊的注射器,能確?;颊呖梢允孢m地給自己注射正確劑量的胰島素。
1936年,諾德的科學(xué)家發(fā)現(xiàn),通過在胰島素中加入一種叫魚精蛋白的蛋白質(zhì),可以延長胰島素的作用。不過,這款新產(chǎn)品在臨床上有個致命缺陷:是患者在使用前必須添加一種中和液。同一時期,諾和公司也在開發(fā)長效產(chǎn)品:含鋅精蛋白胰島素。比諾德公司更高明的是,諾和公司直接把中和液體加入產(chǎn)品之內(nèi),患者只需搖晃一下便可注射使用,產(chǎn)品在1938年推向市場,大獲好評。
1974年,諾和公司從豬身上提取出一種高純度的動物胰島素,并將該產(chǎn)品推向市場。這是世界上第一種與人類胰島素相同的制劑。
諾和公司分別在1984年和1987年成功研發(fā)出首支人胰島素以及重組人胰島素。
1973年,諾德公司推出第一支生長激素Nanormon。
2000年4月,賽諾菲的甘精胰島素在美國獲批。這是當(dāng)時三代胰島素中唯一的長效產(chǎn)品,很快成為重磅炸彈,瓜分市場份額。